Après avoir éclairci le rôle des ARN messagers – découverte qui lui avait valu d’être primé – Sharp a présenté les avancées dans le domaine de la thérapie génique du cancer.
Les étudiants du Centre de recherche en endocrinologie moléculaire et oncologique et génomique humaine (CREMOGH) de l’Université Laval ont saisi l’occasion des Journées de la Recherche de l’Axe Endocrinologie-Génomique pour inviter un conférencier d’envergure. Généticien, biologiste moléculaire et professeur du Koch Institute for Integrative Cancer Research au Massachussetts Institue of Technology, Phillip A. Sharp a partagé le prix Nobel de physiologie et de médecine avec Richard J. Roberts en 1993, au mérite d’une des découvertes qui a révolutionné la perception du rôle des ARN messagers dans la génétique moléculaire.
De l’ADN à la protéine
En bref, la spécificité et l’unicité du code génétique universel lui permet de coder pour les protéines constituant l’organisme. Cependant, ce processus ne peut être effectué sans la participation d’un acteur particulier : l’ARNm un intermédiaire produit pendant le processus de transcription. En effet, le décodage de la molécule d’ADN en une protéine n’est pas direct. L’ARNm, qui peut se déplacer en dehors du noyau de la cellule afin de retrouver la machinerie de production de protéines, est en mesure de diriger la synthèse des protéines lors d’un procédé appelé traduction, alors qu’il se retrouve dans un autre compartiment cellulaire appelé cytoplasme.
Au moment de sa découverte, cette théorie plaçait l’ARN messager comme simple intermédiaire linéaire entre l’ADN et la protéine. Quarante ans plus tard, cette vision simpliste a bien changé.
«En science, le changement est très difficile à anticiper. Cela a pris une quarantaine d’années pour changer notre perception de la biologie de l’ARN», explique le professeur Sharp. Non seulement retrouve-t-on les ARN messagers, mais aussi des molécules appelées des ARN de transfert (ARNt) : des intermédiaires entre les acides nucléiques et les acides aminés, ainsi que des ARN dits ribosomaux : des constituants de la machinerie codante. «Garder une vision simpliste du rôle de l’ARN n’est valable que pour les conversations de cocktail ! Prendre cette conversation de cocktail concernant plus de 25 000 gènes et la transposer dans la régulation des fonctions complexes de l’organisme constitue un défi», détaille-t-il.
Le chercheur Sharp s’est vu décerner le prix Nobel pour une percée qui a révolutionné la perception de la communauté scientifique. Elle consistait en la découverte du fait que les molécules d’ARN pouvaient subir des séries de coupures et de ligatures spécifiques en des endroits bien particuliers de la molécule, menant ainsi à la synthèse de plusieurs protéines différentes à partir d’une même séquence d’ADN. Le généticien venait alors de prouver que les gènes des organismes supérieurs n’étaient pas organisés en filaments contigus. Ainsi, entre les années 1990 et 2000, le statut de l’ARN venait de passer au statut de facteur majeur et essentiel de la régulation des fonctions cellulaires.
À l’aube d’une thérapie génique de l’ARN pour le cancer
Un nouveau type d’ARN particulier a été découvert durant les dernières années : les microARN (miARN). Comme leur nom l’indique, ce sont des courtes séquences d’ARN dont le rôle essentiel est de réguler la fonction des gènes. Ces séquences d’ADN permettent donc de contrôler de façon rigoureuse l’expression des gènes. Fait important : c’est grâce à ces miARN qu’une cellule garde sa stabilité et évite de passer à l’état anarchique cellulaire menant à la croissance tumorale reliée aux cancers.
«Nous nous sommes posés une question particulière», explique alors le professeur Sharp. «Est-ce qu’une diminution dans la régulation par les miARN favorise le cancer?». Si une cellule perd son habileté à produire des miARN, est-ce que les cellules deviendront malignes et favoriseront l’apparition de cancers? En effet, le Dr Sharp explique qu’un miARN particulier, appelé let7, est sous-régulé dans le cancer des cellules pulmonaires.
Le modèle biologique étudié dans son laboratoire permet donc de corréler les niveaux cellulaires des miARN avec la malignité des cellules. Son hypothèse est que la diminution des miARN d’un facteur 2 permettrait d’augmenter la rapidité de l’apparition des tumeurs.
Les miARN ont plusieurs rôles de régulation, comme la stabilisation de l’état quiescent d’une cellule – état qui empêche la cellule de proliférer de façon anarchique (comme pour les cancers) –, mais aussi la stabilisation des cellules dans leur état différencié – ce qui permet le maintien de leur identité cellulaire (une cellule cardiaque n’exprimera pas les mêmes facteurs qu’une cellule musculaire par exemple).
De plus, les miARN contrôlent les réponses au changement de l’environnement cellulaire et permettent donc l’induction de la mort cellulaire programmée une fois que la cellule se retrouve dans un environnement hostile. Les miARN peuvent-ils alors être considérés comme traitements potentiels pour le cancer? «Peut-être pas. Ils contribuent à la suppression de la croissance tumorale, oui, mais comment injecter des miARN aux cellules pour produire un tel effet de façon spécifique ?», se questionne le Dr Sharp.
Du moins, «si on arrive a ‘encapsider’ les miARN dans des nanoparticules lipidiques et qu’on les injecte en ciblant des cellules spécifiques, et qu’un effet est observé lors d’essais cliniques, il s’agira d’une nouvelle ère dans l’histoire de la pharmacologie et je suis assez sûr que cela est faisable», conclut le lauréat d’un Nobel.
