Représentation tridimensionnelles d’un composé stéroïdien généré à l’aide du nouvel outil          Photo : Courtoisie, Amélie Talbot

 Lors du développement d’un nouveau médicament, les molécules arborant une fonctionnalité alcool représentent une source de préoccupation, car ces dernières sont particulièrement vulnérables aux transformations qui se déroulent dans l’organisme vivant (métabolisation). Ces molécules sont notamment sensibles aux réactions enzymatiques de sulfatation, de glucoronidation, d’oxydation et d’élimination. Au fil des ans, les chimistes médicinaux ont développé différentes stratégies afin de résoudre cette problématique présente chez de nombreuses molécules qui possèdent des propriétés biologiques dans un but curatif ou préventif.

À titre d’exemple, des composés hydroxylés et éthinylés, stéroïdiens ou non stéroïdiens, ont été synthétisés et présentés comme ayant des activités biologiques intéressantes et une stabilité métabolique accrue. Ces composés ont notamment été utilisés pour traiter une variété de cancers, des maladies auto-immunes, des désordres métaboliques et pulmonaires ainsi que des symptômes psychologiques et physiologiques de la ménopause.

Il est bien connu que les stéroïdes qui possèdent des groupements alcools et éthinyle (deux carbones liés par une liaison triple) sur le même carbone sont des médicaments beaucoup plus stables métaboliquement que leurs analogues n’ayant pas le groupement éthinyle. Par ailleurs, plusieurs composés pharmaceutiques ont été préparés avec un groupement éthinyle afin d’augmenter leur stabilité et, par conséquent, leur efficacité biologique. L’un des composés parmi les plus connus, l‘éthinylestradiol, est l’un des principes actifs utilisés dans les contraceptifs oraux (anovulants) en plus d’être le médicament le plus vendu mondialement.

Le groupement éthinyle (C≡CH) est souvent introduit à partir d’un groupement carbonyle (C=O) à la dernière étape de la synthèse chimique d’une nouvelle molécule. Cette stratégie est cependant fortement limitée par l’incompatibilité de certaines fonctionnalités chimiques déjà présentes sur le composé. Il nous a semblé plusavantageux de développer une nouvelle approche qui ferait intervenir la synthèse chimique sur support solide polymérique et qui permettrait de mieux exploiter le groupement chimique éthinyle afin de préparer de nouvelles molécules apparentées (chimiothèque). L’objectif principal étant d’accélérer la découverte potentielle de nouveaux composés d’intérêt, nous avons développé une stratégie encore jamais utilisée qui consiste à lier un composé éthinylé à un support polymérique, à introduire subséquemment deux niveaux de diversités moléculaires (modifications chimiques) et à récupérer les produits désirés.

Basée sur des résultats obtenus auparavant au sein de notre équipe, lesquels avaient permis d’identifier des stéroïdes ayant des activités anticancéreuses (1-2), une chimiothèque (une collection) de 21 composés stéroïdiens apparentés a rapidement été générée en utilisant le nouvel ancrage nommé diéthylsilylacétylénique par chimie en parallèle. Ce type de chimie permet de préparer de multiples molécules de manière simultanée en plus d’être beaucoup plus rapide que la chimie classique. L’analyse de différents spectres a permis de confirmer que chacun des composés avait bel et bien été obtenu et que les puretés des composés préparés et obtenus sans purification subséquente à la récupération des composés de la résine étaient excellentes (80 à 97 %). L’activité anticancéreuse de ces 21 composés est actuellement évaluée au sein de notre équipe sur différents types de cancer.

Bien que le nouvel ancrage diéthylsilylacétylénique ait été développé initialement pour générer de nouveaux composés reliés aux projets de notre équipe de recherche axés sur le traitement des cancers, il est important de souligner que ce nouvel ancrage pourra aussi être utilisé par d’autres équipes de recherche qui pourront l’utiliser pour la synthèse chimique de divers types de molécules comme potentiels médicaments. Pour faciliter ce transfert de connaissances, nous avons publié nos travaux dans le journal scientifique American Chemical Society Combinatorial Science (3).

Amélie Talbot, étudiante à la maîtrise en physiologie et endocrinologie (chimie médicinale)

(1) Roy, J.; DeRoy, P.; Poirier, D. J. Comb. Chem., 2007, 9, 347−358.

(2) Roy, J.; Maltais, R.; Jegham, H.; Poirier, D. Mol. Diversity, 2011, 15, 317−339.

(3) Talbot, A.; Maltais, R.; Poirier, D. ACS Comb. Sci., 2012, 14, 347-351.